Sebuah peristiwa apokaliptik telah menghancurkan Jepang, meninggalkan apa pun kecuali dataran berpasir yang tak berujung, dan penyakit karat yang aneh meneror sisa-sisa peradaban. Menurut pemerintah, keadaan dunia baru yang mengerikan adalah hasil dari spora jamur yang disebarkan oleh orang-orang seperti Bisco Akaboshi, yang diberi label “Jamur Pemakan Manusia”.

Tapi Bisco akan meminta untuk berbeda. Kenyataannya, dia adalah “Pelindung Jamur”, bertekad untuk mengungkap jamur “Sabikui” yang legendaris—dikatakan sebagai obat pamungkas untuk penyakit berkarat. Bergabung dengannya dalam pencariannya adalah kepiting raksasa Akutagawa dan dokter yang baik hati Milo Nekoyanagi, yang secara aktif mencari pengobatan keracunan karat untuk saudara perempuannya yang sakit. Terlepas dari prasangka yang ditujukan kepadanya oleh rakyat jelata, Bisco menolak untuk menyerah pada usahanya untuk memurnikan dunia yang membusuk.